Santos sa narodil v chudobnej rodine v brazílskom štáte Pernambuco. Potom, čo jeho otec opustil rodinu a jeho matka zomrela, sa mladého Moacira ujali susedia, ktorí ho poslali študovať hudbu. V 14 rokoch už vedel hrať na niekoľko hudobných nástrojov vrátane klarinetu, bendža, mandolíny a saxofónu. Ako dvadsaťročný si zarábal hudbou v Riu de Janeiro a komponoval pre národný rozhlas.

V 50. a 60. rokoch Santos taktiež zložil hudbu pre niekoľko brazílskych filmov a nahral mimoriadne cenený album Coisas.

V roku 1967 odišiel do Kalifornie, kde nahral kompozície pre hollywoodske filmy a tri albumy. Za album The Maestro (1972) získal nomináciu na cenu Grammy. Po rokoch v úzadí sa Santosova hudba opäť dostala do popredia, keď skupina mladých brazílskych hudobníkov nahrala výber z jeho najlepších diel. Dvojdielny album Ouro Negro vyšiel v roku 2001 a kritika nešetrila chválou.